疫(yi)苗的(de)(de)(de)出現，讓人(ren)類(lei)免(mian)于很多疾(ji)病的(de)(de)(de)侵害，可以說，每一種新疫(yi)苗的(de)(de)(de)誕生都是(shi)人(ren)類(lei)戰勝一種疾(ji)病的(de)(de)(de)勝利。
只是，新(xin)冠(guan)疫情(qing)前(qian)，在(zai)龐(pang)大的創(chuang)新(xin)藥(yao)市場(chang)對比下(xia)，這個領域并沒有受(shou)到(dao)太(tai)多(duo)關注。疫情(qing)的到(dao)來，讓(rang)其大放異彩，從傳(chuan)統技術路(lu)線滅(mie)活(huo)、重組蛋白到(dao)新(xin)興mRAN技術輪番秀肌肉，卷(juan)出(chu)了(le)新(xin)高(gao)度、新(xin)水平，也(ye)卷(juan)出(chu)了(le)國(guo)門。
而實際(ji)上，在傳統疫苗領域中，各(ge)類(lei)疫苗品種(zhong)的技(ji)術內卷早(zao)已(yi)上演了(le)很(hen)多(duo)年(nian)。一(yi)些大家(jia)熟(shu)知的疫苗品種(zhong)，已(yi)經(jing)完成了(le)好幾輪的技(ji)術迭代。
最典型(xing)的(de)就是人(ren)用狂犬(quan)疫(yi)(yi)(yi)苗。按培養基(ji)底的(de)不同，主要(yao)分為3個品(pin)類，地鼠(shu)腎原代(dai)細胞(bao)純化疫(yi)(yi)(yi)苗、Vero細胞(bao)純化疫(yi)(yi)(yi)苗和(he)人(ren)二(er)倍體細胞(bao)疫(yi)(yi)(yi)苗；按疫(yi)(yi)(yi)苗路線，包括滅(mie)活疫(yi)(yi)(yi)苗、重組疫(yi)(yi)(yi)苗、mRNA疫(yi)(yi)(yi)苗等；疫(yi)(yi)(yi)苗劑型(xing)則包括溶液、凍干，五(wu)針、四針、三針等。
卷(juan)劑(ji)型、卷(juan)技術、卷(juan)工藝，堪稱疫(yi)苗中(zhong)的“卷(juan)王”。不同(tong)于(yu)其(qi)他創新藥，內卷(juan)下價格一(yi)降再降，狂犬疫(yi)苗似乎越卷(juan)越貴。
目前，康(kang)華(hua)生物(wu)的(de)(de)人二倍體狂犬(quan)疫(yi)苗價格在(zai)(zai)250元/針左(zuo)右，而(er)其他(ta)家狂犬(quan)疫(yi)苗價格主要集中在(zai)(zai)50元/針左(zuo)右。2022年，老大哥成大生物(wu)因競(jing)爭(zheng)激烈銷(xiao)量下降，業績下滑(hua)，而(er)康(kang)華(hua)生物(wu)的(de)(de)疫(yi)苗批簽發數量仍(reng)保(bao)持高速增(zeng)長(chang)。
這(zhe)幾年間，康華生物在原本已(yi)趨于飽和的(de)市場中，用高價切(qie)走(zou)了一塊(kuai)蛋糕。那么，狂犬疫(yi)苗為什么越卷越貴(gui)呢？
人類第二個人用疫苗
狂犬病(bing)(bing)毒，估計(ji)是大家耳熟能詳的(de)(de)一種病(bing)(bing)毒了，這種病(bing)(bing)毒最恐怖(bu)的(de)(de)事情是感染(ran)后(hou)不及時處理的(de)(de)話，發病(bing)(bing)之后(hou)病(bing)(bing)死(si)率100%。
世界(jie)衛(wei)生組織報(bao)告顯示，全球每年(nian)約有60000人因狂犬病死亡，大(da)多案例(li)發(fa)(fa)生在發(fa)(fa)展中國家，其中40%的(de)(de)病例(li)為15歲以(yi)下的(de)(de)兒童，僅犬類傳播(bo)狂犬病每年(nian)導致的(de)(de)經濟負擔約為86億美(mei)元。
狂犬病(bing)是一種(zhong)攻(gong)擊大腦和神經(jing)系統的(de)病(bing)毒，潛伏期平均約(yue)為(wei)兩(liang)個(ge)月(yue)，因此在(zai)接(jie)觸病(bing)毒后及時接(jie)種(zhong)狂犬病(bing)疫(yi)苗也(ye)有效。然而(er)，一旦癥狀出現，疾病(bing)的(de)進展是無(wu)情(qing)和不(bu)可(ke)阻擋的(de)。
在科學昌(chang)明(ming)年代尚且如此(ci)，百年前更是如此(ci)。被狂(kuang)犬(quan)疫苗救活的第一人(ren)，還要回溯到1885年。
發(fa)(fa)明狂犬(quan)(quan)病(bing)毒疫苗的(de)，是19世紀(ji)法國一代微生物學(xue)宗(zong)師巴斯德。巴斯德從死(si)于狂犬(quan)(quan)病(bing)的(de)患者尸體取出(chu)脊髓(sui)，磨碎后(hou)注射到兔子體內，兔子全都(dou)發(fa)(fa)生狂犬(quan)(quan)病(bing)，而且這些兔子的(de)脊髓(sui)也都(dou)能傳播狂犬(quan)(quan)病(bing)。
1884年(nian)，巴(ba)斯德(de)發現，患病(bing)(bing)兔(tu)子的(de)脊髓(sui)被風干后就失去了傳染性，給狗(gou)注(zhu)射后并不(bu)引起疾(ji)病(bing)(bing)；此時再給這些狗(gou)接種未經風干的(de)狂犬(quan)病(bing)(bing)脊髓(sui)，它們仍舊平安無事，證明它們已經有了對狂犬(quan)病(bing)(bing)的(de)抵(di)抗力(li)。
次(ci)年，巴(ba)斯德對(dui)他的(de)疫(yi)苗進行了(le)第(di)一次(ci)人(ren)體試驗。一個叫(jiao)邁(mai)斯特的(de)9歲男孩(hai)遭瘋狗襲(xi)擊(ji)，眼見孩(hai)子生存無望，邁(mai)斯特的(de)母親懇(ken)求巴(ba)斯德救(jiu)救(jiu)她的(de)兒子。巴(ba)斯德連續給孩(hai)子注射風干、完全失去致(zhi)病能力(li)的(de)狂犬病兔子脊髓后，邁(mai)斯特奇跡(ji)般地活(huo)了(le)下來(lai)。
人(ren)用狂(kuang)犬疫(yi)苗就這樣誕(dan)生了。隨著免疫(yi)學和疫(yi)苗學領域不斷取得突破性進展，使狂(kuang)犬病(bing)(bing)(bing)已不再讓人(ren)談(tan)之色變。但打過狂(kuang)犬病(bing)(bing)(bing)疫(yi)苗或家里養寵物的人(ren)都知道(dao)，接種狂(kuang)犬病(bing)(bing)(bing)疫(yi)苗并(bing)不能實(shi)現打一針終生免疫(yi)。
許多人(ren)在接(jie)種(zhong)疫(yi)苗1-5年后就(jiu)基(ji)本無法(fa)檢測到(dao)狂犬病(bing)病(bing)毒的抗體，家養小動(dong)物基(ji)本上也(ye)需(xu)要每年接(jie)種(zhong)一次。這是為(wei)什么呢？
目前人們還無(wu)法準確(que)地回答這(zhe)個問(wen)題，但狂犬病毒糖(tang)蛋白結構(gou)的異質性是一(yi)個關(guan)鍵性問(wen)題。
糖蛋白(bai)（RABV-G）是狂犬病(bing)病(bing)毒表(biao)面唯一表(biao)達的(de)蛋白(bai)質，是疫(yi)苗(miao)誘導中(zhong)和抗體的(de)靶(ba)點。然而，狂犬病(bing)疫(yi)苗(miao)是由(you)滅(mie)活病(bing)毒制(zhi)成，在病(bing)毒滅(mie)活的(de)過(guo)程中(zhong)會導致該蛋白(bai)發生(sheng)變形(xing)。因此(ci)，疫(yi)苗(miao)無(wu)法向免疫(yi)系統(tong)顯示病(bing)毒的(de)“全面貌”，自然也就無(wu)法產生(sheng)有效的(de)免疫(yi)應答。
直到(dao)2022年，科學家(jia)才首次捕(bu)獲到(dao)狂犬病病毒(du)“善變”糖(tang)蛋白的(de)(de)高清結構圖(tu)。這為(wei)新疫苗的(de)(de)研發打開了(le)一(yi)扇大門。
就(jiu)像(xiang)上(shang)述糖蛋(dan)白高清(qing)結(jie)(jie)構(gou)(gou)研究的第一(yi)作(zuo)者Heather Callaway所說，狂犬病毒(du)是我(wo)們所知道(dao)的最致命病毒(du)之一(yi)，它(ta)是我(wo)們歷史的一(yi)部(bu)分，千年以來，我(wo)們一(yi)直生活在它(ta)的陰影下。然而，科學家們卻從未觀察到過它(ta)表面(mian)的分子結(jie)(jie)構(gou)(gou)。了解這(zhe)種(zhong)結(jie)(jie)構(gou)(gou)，就(jiu)像(xiang)了解病毒(du)如(ru)何進(jin)入(ru)宿主細胞(bao)一(yi)樣，對于開發更有效的疫苗和(he)治療(liao)方法至關重要。
卷技術，卷工藝
巴斯德的(de)狂犬疫苗(miao)是(shi)人類在實驗室中(zhong)創造的(de)第一種疫苗(miao)，不過今天(tian)所用(yong)的(de)狂犬疫苗(miao)早已(yi)不再使用(yong)兔子(zi)脊髓(sui)作為原料。
之后經(jing)歷了(le)早期的(de)動(dong)物神經(jing)組(zu)織疫苗、禽胚(pei)疫苗、細胞(bao)培養(yang)的(de)粗(cu)制疫苗，發展到目前技術日(ri)趨完善的(de)原代地鼠腎細胞(bao)、雞胚(pei)細胞(bao)、人二倍體(ti)細胞(bao)和Vero細胞(bao)培養(yang)的(de)純化(hua)疫苗。
正(zheng)如前文所說，由(you)于狂犬病發后致死(si)率(lv)100%，因此狂犬疫苗的有效(xiao)率(lv)必須達(da)到(dao)100%。并且由(you)于疫苗臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)無法進行安慰(wei)劑(ji)對照試(shi)驗(yan)(yan)，因此臨床(chuang)(chuang)的終點(dian)統一(yi)是(shi)免疫后抗(kang)體的幾何平(ping)均濃度水(shui)平(ping)和陽轉(zhuan)率(lv)，并且一(yi)般要求接種后14天陽轉(zhuan)率(lv)需達(da)到(dao)100%。
WHO也指出，不同種類狂犬病疫(yi)苗的(de)安全性和(he)耐(nai)受性整體(ti)較好。因(yin)此(ci)，市場上的(de)狂犬疫(yi)苗，有效性可以說一(yi)致，都是100%，但細(xi)細(xi)分(fen)析卻(que)又五花(hua)八(ba)門。
國內(nei)方面，狂犬疫苗的發展(zhan)基本經歷了四代：
1980年以前(qian)，我國一直(zhi)生產和使用羊腦制備(bei)的(de)經石炭酸滅活(huo)的(de)腦組(zu)織(zhi)疫苗，WHO于1984年建議(yi)停止生產和使用神(shen)經組(zu)織(zhi)疫苗；
1965年(nian)，我(wo)國開始研制原代地鼠(shu)腎細胞培(pei)養的原液滅活疫(yi)苗，此疫(yi)苗須加入(ru)氫氧化鋁作為佐劑(ji)以增加疫(yi)苗效(xiao)力，1980年(nian)獲(huo)生產許可(ke)證(zheng)書(shu)。
但(dan)由于(yu)(yu)疫(yi)(yi)苗效價仍較(jiao)低且免(mian)疫(yi)(yi)失敗病例頻發，衛(wei)生(sheng)部決定(ding)改進疫(yi)(yi)苗生(sheng)產工藝。添(tian)加氫氧化鋁佐劑(ji)可以(yi)增加免(mian)疫(yi)(yi)效果，但(dan)也會導致(zhi)機體免(mian)疫(yi)(yi)應答緩慢(man)，產生(sheng)中和抗體延(yan)遲。由于(yu)(yu)狂犬病疫(yi)(yi)苗主要用于(yu)(yu)暴露后免(mian)疫(yi)(yi)，疫(yi)(yi)苗誘導免(mian)疫(yi)(yi)的時效性非常(chang)重要。
因(yin)此，2005年藥(yao)監局要求去除氫(qing)氧化鋁佐(zuo)劑。臨(lin)床(chuang)研(yan)究顯示，去佐(zuo)劑疫(yi)苗(miao)的(de)早期(qi)免疫(yi)反(fan)應明顯高于(yu)佐(zuo)劑疫(yi)苗(miao)，初(chu)次免疫(yi)14天中(zhong)和抗(kang)體陽(yang)轉率可達100%，且不良反(fan)應發生率低；
1990年以來(lai)，我(wo)國研制或引(yin)進Vero細胞為基質的純化狂(kuang)犬病疫(yi)苗(miao)上市，這時(shi)的狂(kuang)犬疫(yi)苗(miao)已經迭代至第三(san)代。疫(yi)苗(miao)企(qi)業引(yin)入了(le)更現代化的質量控(kong)制工藝，使得整(zheng)個疫(yi)苗(miao)生產質量更可控(kong)，規(gui)模放(fang)大也更容(rong)易。
并且在工(gong)(gong)藝優化上，引入微載(zai)體提高(gao)產量、凍干(gan)(gan)工(gong)(gong)藝提高(gao)穩定性。目前國(guo)內在售的狂犬病(bing)疫苗(miao)主(zhu)力(li)就是凍干(gan)(gan)狂犬病(bing)疫苗(miao)（Vero細胞）；
2014年，國(guo)產(chan)人(ren)二(er)倍(bei)體細(xi)(xi)(xi)胞(bao)狂犬(quan)疫(yi)苗批(pi)準上市。所謂(wei)人(ren)二(er)倍(bei)體細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，是指將狂犬(quan)病病毒(du)固定毒(du)株在人(ren)二(er)倍(bei)體細(xi)(xi)(xi)胞(bao)上適應、傳代增(zeng)(zeng)殖、濃(nong)縮(suo)、純化而(er)來。由于所用細(xi)(xi)(xi)胞(bao)來源于人(ren)類，沒有其它動物細(xi)(xi)(xi)胞(bao)有殘留致(zhi)癌的風險。但由于人(ren)二(er)倍(bei)體細(xi)(xi)(xi)胞(bao)增(zeng)(zeng)殖慢，病毒(du)產(chan)量低，疫(yi)苗成本高、價格貴(gui)。
目(mu)前，康(kang)華生物的(de)人二(er)倍體狂(kuang)犬疫苗(miao)(miao)價格在250元(yuan)/針(zhen)左右，而(er)其他家狂(kuang)犬疫苗(miao)(miao)價格主要(yao)集中在50元(yuan)/針(zhen)左右。
實(shi)際(ji)上，不同于(yu)國內的(de)發展，海外(wai)人二倍體(ti)狂犬(quan)疫(yi)苗的(de)問世早(zao)于(yu)Vero細胞狂犬(quan)疫(yi)苗。1974年獲得(de)生產許可，經多(duo)中(zhong)心臨床(chuang)人體(ti)觀察，該疫(yi)苗接種后不良反應發生率低、癥狀輕，免疫(yi)效果(guo)好。但(dan)由于(yu)疫(yi)苗成(cheng)本高、價格貴，尚(shang)不能(neng)得(de)到廣(guang)泛應用。
而(er)10年后，Vero細胞狂犬(quan)疫苗才(cai)獲得生(sheng)產許可，人體觀察不良反應(ying)輕、效果好，與人二倍體細胞疫苗有著同樣的安全性和效力。而(er)且由于培養的狂犬(quan)病(bing)病(bing)毒滴度高、疫苗產量大、價格低，在世界范圍得到廣(guang)泛(fan)的應(ying)用。
疫苗經濟學
盡(jin)管Vero細胞狂犬疫苗(miao)仍占國內(nei)批簽發(fa)量(liang)75%以上，但人(ren)二倍體狂犬疫苗(miao)的(de)增長勢(shi)頭更猛。
數據(ju)顯示(shi)，2022年(nian)(nian)上半(ban)年(nian)(nian)，我國狂(kuang)犬(quan)疫(yi)苗(miao)(miao)共批簽(qian)發(fa)(fa)324批次，其中Vero細胞狂(kuang)犬(quan)疫(yi)苗(miao)(miao)共批簽(qian)發(fa)(fa)249批次，人二倍體狂(kuang)犬(quan)疫(yi)苗(miao)(miao)批簽(qian)發(fa)(fa)52批次。但去(qu)年(nian)(nian)，老大(da)哥成大(da)生(sheng)物因競(jing)爭激烈銷量下(xia)降，業績下(xia)滑，康(kang)華生(sheng)物的疫(yi)苗(miao)(miao)批簽(qian)發(fa)(fa)數量則仍保持高速(su)增長(chang)，同比增長(chang)68.84%。
這幾(ji)年間，康華生物在原本已趨(qu)于(yu)飽和的市場中，用(yong)高價切走了一塊蛋糕(gao)。也(ye)就是(shi)說，不同于(yu)大(da)多數新藥困于(yu)內卷，大(da)打(da)價格戰，狂(kuang)犬疫苗(miao)則是(shi)越(yue)卷越(yue)貴。
康華(hua)生物疫苗的核(he)心賣點是相比Vero細胞(bao)狂犬疫苗，無(wu)致瘤性。盡管這(zhe)一(yi)點還有(you)待商榷，畢竟Vero細胞(bao)仍(reng)是全球主流(liu)疫苗技術路線(xian)，目前也并無(wu)臨床(chuang)數據表明其致瘤性。
很多人(ren)認為人(ren)命是(shi)無價的(de)，這點毋庸(yong)置疑。但在(zai)公共(gong)衛生(sheng)和臨床(chuang)醫學上，人(ren)命是(shi)需要(yao)“衡量”的(de)。因為我們的(de)公共(gong)衛生(sheng)策略、醫保方案乃至藥品和疫(yi)苗(miao)的(de)采購，都要(yao)求對人(ren)的(de)健康以及(ji)生(sheng)命進行(xing)可靠估值(zhi)，也就是(shi)衛生(sheng)經濟學。
可以說，任(ren)何藥品和(he)疫苗的價(jia)格，不僅(jin)要反映產(chan)品本身的成本，還要反映市(shi)場對產(chan)品的需求和(he)供給的關系。
正(zheng)如前文所說，人二(er)倍體細胞狂犬疫苗，由(you)于(yu)生產(chan)工(gong)藝復(fu)雜(za)，比(bi)如為了提(ti)高抗原量(liang)，使用分子篩等(deng)層析純化技術，將疫苗原液成(cheng)分中的(de)牛血清、可溶性(xing)細胞蛋(dan)白和培養過程中的(de)添加物(wu)等(deng)小結構雜(za)質進一步有效去除，高度(du)純化也導致病毒抗原的(de)損失，一定程度(du)上限制了量(liang)產(chan)規模。
成本(ben)高(gao)(gao)，定價(jia)自(zi)然高(gao)(gao)。更重(zhong)要的是，康(kang)華生物是目前國內(nei)唯一生產(chan)人二倍體狂犬疫(yi)苗的廠商，在其市場教育下(xia)(xia)，疫(yi)苗供不(bu)應求(qiu)。在這一背景下(xia)(xia)，你(ni)還會有動力降價(jia)嗎？
當然(ran)，這一細分領域(yu)很(hen)快會(hui)進入混戰階段(duan)。康泰(tai)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)的(de)人二倍體細胞疫苗處于等(deng)待受理號階段(duan)，智飛生(sheng)物(wu)(wu)(wu)已完(wan)成(cheng)三期臨床試驗，成(cheng)都生(sheng)物(wu)(wu)(wu)所正處于三期臨床試驗。
2015-2021年(nian)(nian)，我(wo)國狂犬疫苗年(nian)(nian)均批簽(qian)發(fa)量(liang)維持在6000萬支(zhi)(zhi)-10000萬支(zhi)(zhi)，按100元均價算，國內市場天花板在100億元左右。
百億市(shi)場(chang)多少廠家(jia)來瓜(gua)分呢？根(gen)據(ju)成大生物(wu)2022年(nian)(nian)(nian)年(nian)(nian)(nian)報，“2022年(nian)(nian)(nian)，人用(yong)狂(kuang)犬(quan)病疫苗(miao)(miao)國內(nei)市(shi)場(chang)供給(gei)充足，截至報告(gao)期(qi)末國內(nei)共(gong)有9家(jia)疫苗(miao)(miao)企業生產人用(yong)狂(kuang)犬(quan)病疫苗(miao)(miao)，自2018年(nian)(nian)(nian)下半(ban)年(nian)(nian)(nian)以來市(shi)場(chang)供不(bu)應求的(de)格局已(yi)經改變，競爭態(tai)勢明顯”。
這(zhe)個市場值得廠商前赴后繼地去將(jiang)蛋糕切得更碎嗎(ma)？從康華(hua)生物的經(jing)歷來(lai)看(kan)，是值得的。
新一代(dai)狂犬(quan)疫苗(miao)也已(yi)經開始發力。在前(qian)面幾代(dai)狂苗(miao)的(de)生產(chan)過(guo)程(cheng)中，更新的(de)都是(shi)病(bing)毒(du)培養體系(xi)和工藝，本質上仍是(shi)滅(mie)活(huo)病(bing)毒(du)疫苗(miao)，在整(zheng)個生產(chan)過(guo)程(cheng)中仍需要進(jin)行(xing)活(huo)毒(du)培養。新一代(dai)狂犬(quan)疫苗(miao)的(de)基(ji)礎，則是(shi)從(cong)滅(mie)活(huo)病(bing)毒(du)疫苗(miao)過(guo)渡到(dao)新型疫苗(miao)，如基(ji)于重(zhong)組(zu)蛋白(bai)的(de)疫苗(miao)或者mRNA疫苗(miao)。
比如，對于(yu)狂犬病(bing)mRNA疫苗(miao)的三(san)針免疫嘗試，國內廠(chang)商艾美疫苗(miao)已(yi)經走在了前面，并在 2022年11月發表了LVRNA001疫苗(miao)臨床(chuang)前研(yan)究結(jie)果；云頂新耀也已(yi)公告(gao)其狂犬病(bing)mRNA疫苗(miao)概(gai)念驗證階段研(yan)發成功。
除此(ci)之外，由于(yu)人(ren)(ren)用疫(yi)苗將安全性置于(yu)首(shou)位，因此(ci)研發(fa)(fa)安全性高、只需1針免疫(yi)、長效(xiao)的狂(kuang)犬(quan)病(bing)疫(yi)苗同樣是人(ren)(ren)用狂(kuang)犬(quan)病(bing)疫(yi)苗的發(fa)(fa)展方向。
盡(jin)管(guan)市(shi)場已經飽和，但不難看出，狂犬疫苗還會繼續卷(juan)下(xia)去。
